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就像我们在寻找潜力一样世界科研经费的缺口-现在我们关注生命科学-我们遇到了许多关于看待位于传统学术研究和工业研究之间的“死亡之谷”的建议。从广义上讲,基本思想是:
- 生命科学研究的世界变得越来越复杂,旨在揭示基本见解的传统学术研究与专注于开发药物和其他可销售产品的行业工作之间的鸿沟越来越大。
- 在研究如何应用学术界的见解,从而缩小这一差距方面,还有很多工作要做。然而,这种“转化科学”往往不适合传统的学术生态系统——也许是因为它关注的是有用的应用,而不是智力上的新颖性——因此可能得不到足够的支持。
- 因此,世界在将基础研究转化为具体应用方面的效率越来越低,这就解释了为什么尽管生物医学研究的支出不断增加,但药物开发似乎一直在放缓最近的数据这表明这种趋势可能正在改变)。
有关这个基本参数的示例,请参见翻译研究:跨越死亡之谷(自然2008)和帮助新药走出研究的“死亡谷”(纽约时报2011)。特别是自然文章包含两张图表该报告粗略地说明了可能代表不断扩大的"死亡之谷"的原因和后果的两个基本趋势:(a)政府在研究方面的支出不断增加,越来越多地支持纯学者,而不是执业医生;(b)尽管药物研发支出不断增加,但药物开发产量却在下降。(如上所述,最近的数据或许可以说明这一点这些趋势正在改变。)
由于几个原因,我们发现这个理论极具挑战性。一个是“转化科学”或“死亡之谷”似乎没有一个明确的定义,而一些“转化科学”似乎非常适合于工业——以至于我们根本不清楚为什么我们应该把它视为慈善或政府资助的候选人。另一个原因是,在过去十年中,人们对这个问题的兴趣越来越大,包括美国国家卫生研究院(NIH)致力于转化科学的新研究所NCATS于2011年首次亮相;很难说转化科学是否仍然代表着现有体系中的主要“缺口”之一。
最后,对于所观察到的药品产量下降,还有其他强有力的解释。最我看过关于这个主题的综合性文章对这种下降提出了多种可能的解释,其中许多与监管问题有关,也与改进现有药物的固有挑战有关。如上所述,“死亡之谷”在它的描述中并不突出。
我对人们提出的关于转化科学重要性的一些论点持怀疑态度。这些争论往往没有区分“转化科学”的不同可能定义,而且往往没有强有力的理由证明非营利基金(与行业基金相反)是所需要的。此外,在我看来,促进“转化科学”的目标很可能通过政策变化(例如,在监管和知识产权法方面)而不是科学研究来更好地实现。话虽如此,我认为转化科学的想法值得牢记,这类研究中的某些类型可能投资不足,因为它们不完全符合学术或营利性框架。
这篇文章的其余部分将:
- 列出我所遇到的几种“转化科学”的不同定义,注意在某些情况下,不清楚为什么一种拟议的研究适合非营利组织,而不适合营利性组织。
- 简要讨论美国政府最近成立的国家先进转化科学中心(NCATS).
- 列出制药产量下降的一些其他潜在原因,这些原因可能会指向“转化科学”之外的解决方案。
“转化科学”的五种不同定义
的自然杂志关于翻译科学的文章“问十个人翻译研究意味着什么,你可能会得到十种不同的答案。”在这里,我给出了我所遇到的五个定义,它们似乎彼此截然不同——尤其是在它们暗示的关于非营利组织资助的适当性方面。
1.非营利性临床前研究.这里的“临床前研究”指的是D-E类(主要是E类)以前关于科学研究不同阶段的文章.一种可能的新疗法通常首先在“体外”进行测试——在一个简化的环境中,研究人员可以分离出它是如何工作的。(例如,观察一种化学物质能否杀死培养皿中的孤立寄生虫)。但最终,一种疗法的价值取决于它如何与人体复杂的生物学相互作用,以及它的好处是否大于副作用。由于人体试验非常昂贵和耗时,因此首先用其他方式(包括动物试验)测试和改进可能的治疗方法是很有价值的。
在工业之外开展这类工作的想法——包括体外筛选以确定潜在的新医疗技术,以及其他测试以提高对其前景的估计——似乎是转化研究最常见的定义之一。
- 的自然的文章“对于掌握一种新的潜在药物的基础研究人员来说,它可能涉及药物化学、动物试验以及进入首次临床试验所需的大量文书工作……在某种意义上,许多转化研究只是更名——换了一个名字的临床研发。”
- 的纽约时报的文章他说:“为了使一项发现达到制药公司将其向前推进的门槛,所需要的是所谓的‘转化’研究——验证目标并降低风险的研究。这包括复制和标准化研究,针对目标测试化学物质(可能有数百万种),如果某些物质产生了所需的反应,修改化合物或改变浓度水平以平衡有效性和安全性(通常在大鼠身上)。这是一项重复、耗时的工作,通常被称为“繁重的工作”。这对开发治疗方法至关重要,但它不是那种能在大学环境中促进年轻科学家职业生涯的研究。”
- 翻译研究的例子由科学:转化医学杂志似乎符合这一基本框架,正如在NCATS最近的年度报告(最近成立的政府机构专注于转化科学)。
我觉得用非营利性(政府或慈善)基金来支持这类工作没有明确的理由。与许多基础研究不同,这类工作似乎一般都有一个非常具体的医疗应用,我相信公司通常能够将他们开发的新技术(尤其是药物)所创造的价值货币化。因此,当看到这种“转化科学”时,我认为有理由问:“如果这项研究产生的预期价值大于成本,为什么行业不投资它?”为什么需要非营利基金?”
有几个可能的答案。一是这类研究可能有积极的预期价值,但对任何投资者来说风险太大——即使是考虑投资它的大型行业。这可能是对的,但我很少看到它通过比较特定类型的研究的风险水平和不同行业参与者可能承担的风险水平来阐明。此外,如果风险是关键问题,这并不一定需要非营利组织的解决方案。一个麻省理工学院经济学和金融研究小组的提议一个足够大的以盈利为目的的基金——也许可以通过金融工程来实现——可以为这类研究带来更多的投资。这一组似乎正在与NCATS合作.我不确定金融工程能否(如果是的话,针对什么疾病)将一组生物医学研究投资(我相信这类投资的成功几率通常相当相关)转变为高级别债券质量的投资,但我认为这是一种有趣的方法。
这个问题还有其他可能的答案。也许行业不能完全将其产品带来的好处货币化,原因包括:(a)可能有许多受益人无法支付全价(也没有支付全价的保险);(b)医疗产品专利最终到期。考虑到现有的医疗保健和知识产权法,这可以作为将非营利基金投资于“行业式”研究的某种辩护。除了在一种疾病对低收入人群产生明显不成比例影响的病例.
在我有限的关于转化科学的阅读中,我觉得这个基本问题——为什么我们应该用非营利基金来支持研究,而它似乎相当适合工业——很少被提及。
2.用于临床前研究的公共产品研究,如新工具和技术。的NCATS 2012-2013年度报告列举了几个旨在开发普遍有用的工具和见解的项目,这些工具和见解可能被工业界用于各种各样的目的。例如,改进预测药物最终毒性的一般方法(第7页)。在这种研究旨在发布公众见解的情况下,其他人可以在此基础上进行研究,非营利模式似乎比上述类别(具有更具体目标的有针对性的临床前工作)更有说服力。
3.通过多学科小组和多学科职业轨迹,改善临床和学术专业人员之间的沟通。这里的想法是,如果学者们对医疗保健在实践中如何运作有更多的观察,他们可能会做更多有用的研究——不仅在理解最大需求方面,而且在观察治疗对患者的影响中潜在地汲取科学灵感方面。可以说,在学术生物学和临床医学变得像今天这样分离之前,过去有更多的医学突破。一个相关的想法是,通过市场研究、竞争分析等,为学者们提供更多的支持,以了解他们正在研究的技术种类的市场需求,这可能是有成效的。
早在20世纪50年代和60年代,基础研究和临床研究在NIH等机构中是紧密联系在一起的。医学研究主要是由同时治疗病人的内科科学家完成的。这种情况随着20世纪70年代分子生物学的爆发而改变。临床研究和基础研究开始分离,生物医学研究成为一门独立的学科,有自己的训练……科学和创新已经变得太复杂了,任何怀旧的人都无法依靠内科医生和科学家作为健康研究的动力。因此,重塑这种文化是CTSCs (CTSCs是中心)的重点NCATS资助]以更大的多学科小组的形式,包括基础科学家和临床医生,但也包括生物信息学家、统计学家、工程师和行业专家。Zerhouni说,他希望它们能成为一批新的研究人员的温床,他们将有效地站在桥上,帮助其他人过河。
这个问题是一个主要的焦点2000年的临床研究圆桌会议.
4.以行业研究的“风格”进行学术研究。的纽约时报的文章强调以研究为重点的非营利组织,“强烈的目标导向和合作;他们认为创造新的治疗方法是一个需要管理的过程;他们给这项任务带来了紧迫感。”的自然的文章提到CTSCs(与上面讨论的ncats支持的中心相同)将“通过商业技术,如里程碑和在多学科小组中工作的能力,而不仅仅是通过他们的出版物”来评估科学家。对合作和设定具体目标的关注似乎在概念上不同于对研究临床前阶段的关注,尽管我通常在翻译科学的讨论中看到这两者并排在一起。
5.支持和改进临床试验。临床试验(F类从我的以前关于科学研究不同阶段的文章)通常是开发新医疗技术中最昂贵的部分,传统上主要由行业支付。NCATS报告(第10页)努力以各种方式提高其成本效益和用途,包括改善数据共享和招募参与者:“研究人员在数据共享、多站点试验监管障碍、患者招募、沟通和其他研究功能领域共同工作,以提高临床和转化研究的效率和质量……加州大学研究交流(UC ReX)数据探索者是一个安全的在线系统,可以跨机构查询来自患者护理活动的1200万份去识别患者记录的临床汇总数据。”
最近创建的NCATS
的国家先进转化科学中心(NCATS)是成立于2011年12月使其成为“美国国立卫生研究院(NIH) 27个研究所和中心(ICs)中最新的一个”。它的年度预算在6亿美元的范围内(第四页)2012-2013年度报告,我注意到相当广泛的活动,似乎包括上述所有五个类别(注意它花费每年超过4亿美元(第5页)关于临床研究中心,我认为这与前一节中#3和#4所提到的中心是一样的)。NCATS似乎也试图改善政策(例如,法规和知识产权法-见第22页)。它似乎特别关注罕见疾病(13-16页),尽管我不清楚其中的原因。
在我看来,NCATS的创建遭到了科学界的一些负面反应,这可以从三个帖子(1,2,3.),由化学家德里克·洛(Derek Lowe)撰写。这种负面反应似乎部分基于对使命的模糊感知,部分基于对从其他科学转移资金的担忧。
我所见过的大多数关于“死亡之谷”和转化科学需求的讨论都要早于NCATS的创建。目前尚不清楚NCATS的创建在多大程度上弥补了相关差距。
我还应该指出,NIH有长期运行的机制来支持转化科学,例如SBIR和STTR为“从事具有强大技术商业化潜力的研发的国内小型企业”提供资助。
为什么近年来制药生产力一直在下降?
翻译科学的倡导者经常指出,尽管学术研究的世界不断增长,但制药生产力却不断下降,这似乎是一个悖论。例子).生产率的下降似乎是真实的,而且令人担忧(尽管也存在这种情况)初步数据显示,情况可能正在发生变化).然而,这种下降有多种可能的解释。我所见过的关于这个话题最有用的论文是Scannell等,2012,我强烈推荐给那些对这个主题感兴趣的人。简要总结:
- 在过去的60年里,“研发效率——简单地用全球生物技术和制药业每10亿美元研发支出中推向市场的新药数量来衡量——已经相当稳定地下降。”作者称其为“Eroom定律”(摩尔定律逆转)。
- 尽管从对生物学的更好理解到筛选大量潜在药物的更有效方法,许多方面的效率都有了重大提高,但这种下降还是发生了。作者怀疑是否有任何简单的解决办法,并指出许多潜在的解决办法已经被探索过。他们认为,生产力下降的幅度和一致性“表明,在过去60年里,强大的力量超过了科学、技术和管理方面的进步,而且/或者一些进步并没有人们通常认为的那么‘进步’。”
- 作者提供的一个主要解释是“比披头士更好的问题”:每一种潜在的新药都必须与迄今为止开发的最好的药物竞争,以证明其开发的合理性。它必须在临床试验中竞争(使试验具有挑战性和昂贵),还必须争夺患者(使其难以收回收入)。作者列出了一些类别的药物,这些药物在15年前“可能会成为畅销品”,但在今天,它们不值得承担开发的成本和风险,因为现有的药物可能几乎一样好。
- 作者还假设,药物开发已经过渡到一种完全不同的新方法,这种方法虽然表面上看起来明显更好,但实际上可能更差。在过去,药物开发主要包括在动物(和人类)身上测试相对少量的潜在药物,并通过试错来观察结果。今天,有更多的尝试从逻辑上分割这一过程:例如,通常是先通过学术研究确定一个生物“目标”,然后在实验室环境中寻找与目标结合出色的化合物,然后才进行动物/人体试验。作者认为,旧的过程实际上可能更有效(他们的论点有些复杂,我在这里不做总结)。值得注意的是,如果这是真的,这一假设需要一种不同的药物开发方法,但并不一定需要上文定义的“转化科学”。
- 作者提供的许多其他解释都与日益谨慎的监管有关,这可能是导致临床试验时间更长、成本更高、更具挑战性的原因。从我对生物医学研究史有限的阅读来看,在我看来,过去进行药物测试和批准比今天容易得多,许多关键实验都是高度投机性和危险的;在今天的监管和社会规范下,这样的实验要困难得多。
如果作者是对的,这并不一定意味着转化科学没有价值。学术生物学似乎确实变得更加复杂,而转化科学在利用改进的基础科学从而提高制药生产力方面可能至关重要。但我认为目前还不清楚翻译的挑战是什么源我们所看到的生产力下降。